Биологи придумали, как направить эволюцию вирусов в тупик

Метод получил название fitness landscape design, или проектирование ландшафта приспособленности. Его идея состоит в том, чтобы с помощью комбинаций антител изменить условия эволюции так, чтобы потенциальные пути к более опасным вариантам заканчивались не успехом, а снижением способности вируса размножаться, передает dx.doi.org

«Это практически обратный способ думать об эволюции», — сказал Ваибхав Моханти, один из авторов исследования.

Вместо погони за мутациями

В биологии эволюцию часто представляют как движение по ландшафту. Каждая генетическая последовательность вируса соответствует определенной точке, а ее «высота» показывает, насколько хорошо вирус размножается и распространяется. При таком подходе естественный отбор постепенно подталкивает популяцию вверх, к более приспособленным вариантам.

Обычно ученые пытаются понять, что произойдет после конкретной мутации. Гарвардская команда поставила другую задачу — изменить сам ландшафт так, чтобы наиболее опасные направления эволюции оказались невыгодными.

«Обычно ученые спрашивают: "Если произойдет эта мутация, как она повлияет на размножение вируса?" Мы спрашиваем: "Можно ли напрямую подавить мутации, которых мы опасаемся, и оградить эти пути еще до того, как они появятся?"» — пояснил Моханти.

Для этого исследователи создали биофизическую модель. Она учитывает, как поверхностный белок вируса взаимодействует с рецепторами человеческих клеток и антителами и как мутации меняют эти взаимодействия. Затем полученные данные переводятся в вероятность заражения и скорость распространения вируса.

Модель проверили на двух вирусах

Сначала метод испытали на мышином норовирусе. Для него уже существовали результаты экспериментов, в которых вирус выращивали в лаборатории с нейтрализующим антителом и без него.

Исследователи рассчитали, как отдельные мутации должны менять способность вируса связываться с клетками и антителами, а затем сравнили прогнозы модели с реальными изменениями вирусных вариантов. Результаты хорошо совпали с экспериментальными данными.

После этого тот же подход применили к SARS-CoV-2. Ученые объединили данные о том, насколько различные варианты спайкового белка связываются с человеческим рецептором ACE2 и антителами, с эпидемиологическими оценками распространения этих вариантов.

«Это принципиально многоуровневый подход. Мы начинаем с белков, антител и рецепторов, а затем смотрим на последствия уже на уровне пандемий», — отметил Юджин Шахнович, руководитель работы.

Антитела могут стать инструментом управления эволюцией

Следующим этапом стало решение обратной задачи. Ученые сначала задавали желаемый результат, например ситуацию, в которой целая группа родственных вариантов SARS-CoV-2 имеет низкую приспособленность. Затем компьютер искал комбинации антител, способные создать такие условия.

В моделировании некоторые коктейли антител превращали обычные пути вирусного «побега» в эволюционные тупики. Мутации по-прежнему могли возникать, но дальнейшее движение по этому направлению становилось невыгодным для вируса.

«Вместо того чтобы реагировать на следующую появившуюся мутацию, мы пытаемся заранее загнать вирус в ситуацию, где простые пути к спасению оказываются для него невыгодными», — сказал Моханти.

Исследователи считают, что тот же принцип может пригодиться не только против вирусов. Например, его предлагают использовать в иммунотерапии рака, где опухоли также эволюционируют и способны находить способы уклоняться от иммунной системы.

Еще одно возможное применение связано с созданием полезных белков. При направленной эволюции ученые постепенно меняют белок и отбирают наиболее удачные варианты. Такой поиск иногда приводит к промежуточному результату, после которого дальнейшее улучшение становится сложным. Проектирование ландшафта приспособленности теоретически может помочь обойти такие тупики.

Сейчас команда также использует искусственный интеллект, включая языковые модели белков и генеративные инструменты, чтобы прогнозировать взаимодействие антител с вирусными белками и проверять больше вариантов их конструкции.

«Идея ландшафта приспособленности существует давно. Новым является то, что мы можем начать вручную формировать этот ландшафт для борьбы с болезнями», — сказал Шахнович.

Следующим важным шагом станет проверка того, смогут ли подобранные комбинации антител действительно направлять эволюцию вируса так, как предсказывает модель.